Tirzepatid Safsızlıkları

Tirzepatid Safsızlıkları|Tilpeptid Safsızlık Kontrolü|Safsızlık Özel Sentezi ve Yapı Onayı|Bilim-Peptid

GLP-1/GIP ikili-hedefli ilaç kalitesi araştırması, jenerik ilaç raporlaması için Tirzepatid Safsızlıkları kontrolü -. Bilim-Peptit, delesyon peptitleri, oksitlenmiş safsızlıklar, yağ asidi eksfoliyasyon ürünleri, dimerler vb. dahil olmak üzere tilpeptidle ilgili safsızlıkların özel sentezini desteklemek için yapısal onay verileriyle sağlar Safsızlık spektroskopisi çalışmanızı yapısal doğrulama ile destekleyebiliriz veri. Bizimle iletişime geçmekten memnuniyet duyarız.

Tirzepatide (Tirzepatide), Eli Lilly'nin bulduğu GLP-1/GIP ikili agonistidir ve bu iki yıldır tüm hızıyla devam ediyor. Şekeri düşürmede iyi bir etkiye ve kilo vermede güçlü bir etkiye sahiptir ve "kilo kaybı için mucize ilacın" yükseltilmiş versiyonu olarak adlandırılır. Pek çok yerli peptit jenerik ilaç üreticisi buna bakıyor - patentin sona ermesinden sonra, araştırma kalitesini ilk kez kim test edebilir, kim ilk jeneriği alma fırsatına sahip olacak.

 

Ancak tilpeptidin kalitesini incelemek o kadar kolay değil. 39 amino asit, bir yağ asidi yan zinciri (eikosanedioik asit) ve bir bağlayıcı ile simetikondan daha karmaşıktır. Sentez işlemi sırasında ortaya çıkabilecek safsızlıklar, sıradan peptitlerinkinden çok daha yüksektir. Eksik peptitler, oksidatif safsızlıklar, yağ asidi atma ürünleri, dimerler, bağlayıcı- ile ilgili safsızlıkların her birinin bir kontrolü olması ve her birinin berrak olması gerekir.

 

Karmaşık peptit safsızlıklarının sentezinde çok fazla deneyim biriktirdik. Tilpeptid çalışmasında uzmanlaştık ve safsızlık profilindeki zorlukların neler olduğunu ve temel kontrol öğelerinin neler olduğunu biliyoruz. Çeşitli tilpeptid safsızlık kontrollerinin sentezini, yapı doğrulama verileriyle ihtiyaçlarınıza göre özelleştirebilir ve başvuru sırasında size ek verilmesi olasılığını azaltacak şekilde yöntemi oluşturmanıza yardımcı olabiliriz.

Tilpeptidin moleküler yapısı, safsızlık profilinin genel peptidlerinkinden çok daha karmaşık olduğunu belirler. Safsızlık çalışmaları yaptığımızda esas olarak şu kategorilere odaklanırız:

Eksik peptit
Sentez işlemi sırasında herhangi biri atlanan 39 amino asit bir safsızlıktır. Eksik peptitlerin HPLC'de tutulma süreleri, eksik peptitlerin farklı konumlardaki farklı polariteleri ile geniş çapta dağılmıştır. Bazıları N-ucunda, bazıları ortada ve bazıları da yağ asidi bağlanma bölgesinin yakınında eksik. Proseslerindeki tüm olası eksik safsızlıkların yerini tespit etmek için bir müşteriden farklı pozisyonlardaki 15 eksik peptit için bir sipariş aldık.

Oksitleyici yabancı maddeler
Tilpeptid dizisinde karşılananlar, sülfoksite ve daha sonra sülfona oksidasyona duyarlıdır. Oksitlenmiş safsızlıklar sıklıkla stabilite çalışmalarında ortaya çıkar ve bir süre sonra büyür. Bir ay boyunca hızlandırılmış koşullar altında bir karşılaştırma yaptık, oksidasyon zirvesi kontrol olmadan %0,3'ün üzerine çıkabiliyor.

Yağ asidi dökülme ürünleri
Bu, tilpeptide özgü bir safsızlıktır. Yağ asidi yan zinciri (eikosanedioik asit) bir bağlayıcı yoluyla lizine bağlanır ve bu modifikasyon, sentez veya depolama sırasında kısmen dökülebilir, bu da yağ asidinin-kirlilikleri ortadan kaldırmasıyla sonuçlanır. Daha problemli olarak, saçılma, yağ asidi ile bağlayıcı arasında veya bağlayıcı ile peptit - arasında farklı konumlarda - meydana gelebilir ve bu da farklı safsızlıklara neden olur. Müşterilerimiz için, tamamen dökülmeden küçük bir kısma kadar, yağ asitleriyle-ilişkili çeşitli yabancı maddeleri sentezledik.

Dimerler/polimerler
İki veya daha fazla tilpeptid molekülü bir araya gelerek bir dimer veya daha fazlasını oluşturur. Dimerin moleküler ağırlığı ana pikin iki katıdır ve genellikle HPLC'de geniş bir tepe noktasıdır, bu nedenle kontrol olarak kullanılmadan önce özel olarak ayrılması ve saflaştırılması gerekir. Dimerlerin hazırlanmasını yaptık ve %95'in üzerinde bir saflığa ulaşmak için birkaç saflaştırma turu gerekti.

Bağlayıcı- ile ilgili yabancı maddeler
Tilpeptidin yağ asidi modifikasyonu bir bağlayıcı (örneğin, -Glu, PEG, vb.) kullanır ve bu bağlayıcının kendisi sentez sırasında yan reaksiyonlar üretebilir, eksik veya eksik bağlayıcılara sahip safsızlıklar oluşturabilir. Bu tür bir safsızlık yaygın peptidlerde bulunmaz, ancak özel olarak araştırılması gereken tilpeptide özgüdür.

Amitlerden arındırılmış safsızlıklar
Asparajin (Asn) ve glutamin (Gln), asidik veya ısıtma koşulları altında kolayca deamidasyona uğrayarak izomerlere neden olur. Tilpeptid dizisinde birkaç Asn ve Gln vardır ve deamidasyon safsızlığı genellikle zorla bozunma testinde ortaya çıkar, dolayısıyla safsızlığın yerini tespit etmek için kontrol ürününün kullanılması gerekir.

Diastereoizomerler
Uzun zincirli sentez sırasında, tek tek amino asitler rasemizasyona uğrayarak diastereoizomerlere neden olabilir. Bu tür yabancı maddelerin içeriği genellikle yüksek değildir ancak uzmanlar beyan ederken soracaktır ve onay için bir kontrol ürününe sahip olmak daha iyidir.

Bu safsızlıkların çoğu satın alınamaz ve özel olarak sentezlenmeleri gerekir. Yukarıdaki kategorilerin tümünü kapsayan, tilpeptid safsızlıklarının özelleştirilmesi üzerine birçok proje yaptık.

Peptit serisinin silinmesi
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >%95, MS ve NMR onayıyla. N-terminalinden C-terminaline kadar 5 amino asit aralığına sahip bir dizi peptid sentezledik.

Oksitleyici yabancı maddeler
Met in Tilpeptide is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control. The purity is >%95 ve oksidasyonun derecesini doğrulamak için LC-MS spektrumunu sağlayabiliriz. Sülfoksit ve sülfon HPLC ile ayrılır ve her ikisini de yapabiliriz.

Yağ asidi dökülme ürünleri
Bu, tilpeptidde çalışılması en zor safsızlıklardan biridir. Yağ asidi zinciri tamamen kapalı olabilir veya kısmen kapalı olabilir (örn. son birkaç karbon eksik). Zincirin farklı pozisyonları için bir dizi varyantı sentezleyebiliriz. Yaptığımız en karmaşık projelerden birinde müşteri bizden, yağ asidi zincirinde 8 karbon eksik olan bir safsızlığı sentezlememizi istedi ve bunu doğru şekilde yapmamız iki ayımızı aldı.

Dimer
Çapraz-bağlanma veya-kovalent olmayan etkileşimler yoluyla oluşturulan dimerler, farklı yöntemlerle hazırlanabilir ve yüksek saflıkta kontroller sağlamak üzere izole edilip saflaştırılabilir. Dimerlerin saflaştırılması zahmetlidir ancak monomerlerin nasıl ayrılacağını bilme deneyimine sahibiz.

Bağlayıcı- ile ilgili yabancı maddeler
Bağlayıcı (-Glu, PEG, vb.) eksik veya tamamlanmamış olabilir, bu da bir dizi ilgili safsızlığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Eksik bağlayıcılar, kısaltılmış bağlayıcılar veya uyumsuz bağlayıcılar içeren çeşitli varyantları sentezleyebilir ve bu tür safsızlıkların spektrumunu oluşturmanıza yardımcı olabiliriz.

Amitlerden arındırılmış safsızlıklar
Dizideki Asn ve Gln bölgeleri için, zorla bozundurma veya hedefli sentez yoluyla amidden arındırılmış safsızlık kontrolleri hazırlayabiliriz. Deamidasyondan sonra moleküler ağırlıktaki fark sadece 1'dir ve bunun MS tarafından ayırt edilmesi kolay değildir, bu nedenle doğrulamak için genellikle NMR veya özel kromatografik koşullar kullanırız.

Diğer özelleştirilmiş yabancı maddeler
Araştırmanızda bilinmeyen yeni bir safsızlık bulursanız yapıyı analiz etmenize ve sentezlemenize yardımcı olabiliriz. Bize örnekleri gönderin, LC-MS analizi yapacağız, yapıyı çıkaracağız, ardından yönlü sentez yapacağız ve ardından anlaşmayı doğrulamak için alıkonma süresi ile kütle spektrumunu karşılaştıracağız. Bu işlemi defalarca yaptık ve başarı oranı oldukça yüksek.

Analitik yöntem geliştirme ve doğrulama
Bir HPLC veya LC-MS yöntemini ayarlarken, yerelleştirme, ayırmanın belirlenmesi, doğrusal aralığın doğrulanması ve geri kazanım için bir safsızlık kontrolü gereklidir. Kontrol olmadan yöntem doğrulamanın bir parçası eksiktir. Birçok müşteri, yöntemi ayarlamak için önce birkaç önemli safsızlık yapmamızı ve ardından geri kalanını yavaş yavaş tamamlamamızı istiyor.

Heterojen kütle spektrometresi
Jenerik bir ilaç beyan edildiğinde, süreç safsızlıklarının ve bozunma ürünlerinin kapsamlı bir niteliksel ve niceliksel analizi gereklidir. Her bir safsızlığın konumu, içeriği ve yapısının bir kontrol ürünü tarafından doğrulanması gerekir. Beyannamenin doldurulması için gönderildiğini gördük, onda dokuzu bu parçanın safsızlıklarını anlamadı.

Stabilite çalışmaları
Uzun vadeli stabilite ve hızlandırılmış testlerde-hangi bozunma ürünlerinin baskın olduğunu ve içerikteki trendin ne olduğunu belirlemek gerekiyor. Safsızlık kontrolü ile doğru bir şekilde ölçebilir ve izleyebiliriz. Bir müşteri tilpeptid preparatının stabilitesini yapıyordu ve hızlandırılmış koşullar altında bir bozunma zirvesinin çok hızlı büyüdüğünü buldu, bu yüzden yapıyı doğrulamak için bunu MS tarafından analiz edip sentezledik ve ardından müşteri bunu rapor ederek rahatladı.

Toplu sürüm testi
Ticarileştirmeden sonra, her bir API veya formülasyon partisinin söz konusu madde açısından test edilmesi gerekir. Safsızlık kontrolleri, salınım testi için temel araçlardır.

Jenerik ilaç beyanlarına ilişkin bilgiler
Safsızlık çalışmaları dosyalama bilgilerinin önemli bir bölümünü oluşturur. Safsızlık profilinin ve kontrol verilerinin eksiksiz sağlanması, inceleme yayınlanma riskini önemli ölçüde azaltır.

Vaka 1: Bir ilaç şirketi, tilpeptid jenerik ilaç programı
Tippeptidin jenerik bir versiyonunu geliştiriyorlar ve yöntemin doğrulanması için eksiksiz bir safsızlık kontrolleri setine ihtiyaç duyuyorlar. Onlar için 12 safsızlık özelleştirdik: 5 eksik peptit, 2 oksitlenmiş safsızlık, 1 dimer, 2 yağ asidi atma ürünü ve 2 bağlayıcıyla-ilişkili safsızlık. Her birinin saflığı %95'in üzerindedir ve bunlara MS ve NMR verileri eşlik eder. Proje lideri şunları söyledi: "Tilpeptidin safsızlıkları diğer peptitlerin iki katıdır, ancak hepsini yapabilirsiniz ve veriler tamdır, bu da bizi birçok işten kurtarır." Daha sonra yöntemlerinin validasyonu başarıyla tamamlandı ve şimdi deklarasyona hazırlanıyorlar.

Durum 2: Bir CRO şirketi, safsızlık profili oluşturma
Proses safsızlıklarının kapsamlı bir analizini gerektiren tilpeptid üzerine kaliteli bir araştırma projesi üstlendiler. Bize ham peptit örneklerini gönderdiler ve biz de LC-MS analizi yaptık, birkaç bilinmeyen safsızlığın olası yapılarını çıkardık, sonra bunları hedefli bir şekilde sentezledik ve alıkonma sürelerini ve kütle spektrumlarını karşılaştırdık ve dört yeni safsızlığı doğruladık - bunlardan ikisi bağlayıcı-ilişkili ve ikisi yağ asidi dökülmesinin varyantlarıydı. Müşteri bu verileri safsızlık profillerini iyileştirmek için kullandı ve müşterinin kabulünü başarıyla geçti.

Durum 3: Stabilite çalışmaları, bir biyoteknoloji şirketi
Bir tilpeptid formülasyonunun stabilitesini inceliyorlardı ve hızlandırılmış koşullar altında bozunma ürünü miktarının hızla arttığını buldular, ancak bunun ne olduğunu bilmiyorlardı. Örneği LC-MS ile analiz ettik ve bunun belirli bir Asn bölgesinde deamidasyon safsızlığı olduğunu varsaydık ve ardından bunu hedefli bir şekilde sentezledik ve karşılaştırma yaparak doğruladık. Bu kontrolü kullanarak bir tahlil oluşturdular ve bozunma ürününün eğilimini doğru bir şekilde izlediler. Daha sonra raporu sunduklarında bilirkişiler tarafından verilerin bu kısmı vurgulandı ve veriler sağlam olduğu için herhangi bir tazminat ödenmedi.

Tilpeptide popüler bir üründür, ancak safsızlık çalışması hassas bir iştir, özellikle de yağ asidi eksfoliasyon ürünleri ve bağlayıcıyla ilgili-ilişkili safsızlıklar, pek çok üreticinin baş edemediği hassas bir iştir. Kaliteli bir araştırma veya tilpeptidin jenerik geliştirilmesini yapıyorsanız ve safsızlık kontrollerine ihtiyacınız varsa, lütfen bizimle iletişime geçmekten çekinmeyin. Çok fazla iş yaptık, zorlukların neler olduğunu biliyoruz ve bunların üstesinden nasıl geleceğimizi biliyoruz.