Semaglutid Safsızlıkları

Semaglutid Safsızlıkları|Simeglutid Safsızlık Kontrolü|Safsızlık Özel Sentezi ve Yapı Onayı|Bilim-Peptit

GLP-1 ilaç kalite çalışması için Soma Lutid (Simeglutide) safsızlık kontrolü -, jenerik ilaç gönderimi.Bilim-Peptit, yapısal doğrulama verileriyle birlikte eksik peptitler, oksitlenmiş safsızlıklar, yağ asidi eksfoliyasyon ürünleri, PEG zinciriyle ilgili safsızlıklar vb. dahil olmak üzere Soma Lutid ile ilgili safsızlıkların özel sentezini sağlar. Safsızlık profili araştırmanızı destekleyebiliriz. Bizimle iletişime geçmekten memnuniyet duyarız.

Semaglutide (Semaglutide olarak da bilinir) bu yıllarda yanıyor. Novo Nordisk, piyasa değerini dünyanın ikinci yerli peptit jenerik üreticisi konumuna taşımak için buna güveniyor; neredeyse hiç kimse buna bakmıyor. Oral dozaj formu ve enjekte edilebilir dozaj formunun tümü büyük pazarlardır. Patentin süresi dolduktan sonra kalite araştırmasını ilk kim yapabilecek, ilk jeneriği kim kapma şansına sahip olacak.

 

Ancak somatostatinin kalite çalışması açıkçası birçok peptidinkinden daha zordur. Bir yağ asidi zincirine (oktadekandioik asit) ve bir PEG bağlayıcıya sahip bir 31-peptiddir. Bu yapı, safsızlık spektrumunu özellikle zengin - eksik peptitler, oksitlenmiş safsızlıklar, yağ asidi dökülme ürünleri, PEG zinciriyle ilgili safsızlıklar, dimerlerin her birinin bir kontrole sahip olması ve her birinin berrak olması gerektiğini belirler. Özellikle sıradan peptidlerde bulunmayan PEG zinciri Somalutide'e özgüdür.

 

Karmaşık peptit safsızlıklarının sentezinde çok fazla deneyim biriktirdik. Somatostatin konusunda uzmanlaştık ve safsızlık profilindeki zorlukların neler olduğunu ve temel kontrol öğelerinin neler olduğunu biliyoruz. Çeşitli Semaglutid Safsızlıkları kontrollerinin sentezini, yapısal onay verileriyle ihtiyaçlarınıza göre özelleştirebilir ve yöntemi oluşturmanıza yardımcı olabiliriz, böylece başvuru sırasında size ek verilmesi olasılığı azalır.

Somatostatin'in moleküler yapısı, safsızlık profilinin sıradan peptidlerinkinden çok daha karmaşık olduğunu belirler. Safsızlık çalışmaları yaptığımızda esas olarak şu kategorilere odaklanırız:

Eksik peptit
Sentez işlemi sırasında herhangi biri atlanan 31 amino asit bir safsızlıktır. Eksik peptitlerin HPLC'de tutulma süreleri, eksik peptitlerin farklı konumlardaki farklı polariteleri ile geniş çapta dağılmıştır. Bazıları N-ucunda, bazıları ortada ve bazıları da yağ asidi bağlanma bölgesinin yakınında eksik. Proseslerindeki tüm olası eksik yabancı maddeleri tespit etmek için farklı pozisyonlarda bir düzine kadar eksik peptid isteyen bir müşteriden bir sipariş aldık.

Oksitleyici yabancı maddeler
Somalutidin dizisinde metionin (Met) bulunur; bu, sülfoksite ve daha sonra sülfona oksidasyona duyarlıdır. Oksitlenmiş safsızlıklar sıklıkla stabilite çalışmalarında ortaya çıkar ve bir süre sonra büyür. Bir ay boyunca hızlandırılmış koşullar altında bir karşılaştırma yaptık, oksidasyon zirvesi kontrol olmadan %0,3'ün üzerine çıkabiliyor.

Yağ asidi dökülme ürünleri
Somatostatin'in yağ asidi yan zinciri (oktadekanediyoik asit), bir bağlayıcı yoluyla lizine bağlanır ve bu modifikasyon, sentez veya depolama sırasında kısmen saçılabilir. Daha problemli olarak, saçılma, yağ asidi ile bağlayıcı arasında ve bağlayıcı ile peptit - arasında farklı konumlarda - meydana gelebilir ve bu da farklı safsızlıklara neden olur. Müşterilerimiz için yağ asitleriyle-ilişkili çeşitli safsızlıkları sentezledik; bunlar tamamen dökülmeden küçük bir kısma kadar değişebilir.

PEG zinciri-ile ilgili yabancı maddeler
Bu somatostatindeki en spesifik safsızlık türüdür. Bir PEG (polietilen glikol) bağlayıcıya sahiptir ve PEG zinciri sentez sırasında kırılabilir, kısalabilir veya polimerleşebilir, bu da bir dizi ilgili safsızlıkla sonuçlanabilir. Bu safsızlıklar sıradan peptidlerde bulunmaz ancak somatostatin'e özgüdür ve kalite çalışmalarında incelenmesi zordur. PEG zincirinin silinmesi, PEG zincirinin kısaltılması ve PEG zinciri oksidasyonunun çeşitli varyantlarını yaptık.

Dimerler/polimerler
İki veya daha fazla somatostatin molekülü bir araya gelerek bir dimer veya daha yüksek bir değer oluşturur. Dimerin moleküler ağırlığı ana pikin iki katıdır ve genellikle HPLC'de geniş bir tepe noktasıdır, bu nedenle kontrol olarak kullanılmadan önce özel olarak ayrılması ve saflaştırılması gerekir. Dimerlerin hazırlanmasını yaptık ve %95'in üzerinde bir saflığa ulaşmak için birkaç saflaştırma turu gerekti.

Amitlerden arındırılmış safsızlıklar
Asparajin (Asn) ve glutamin (Gln), asidik veya ısıtma koşulları altında kolayca deamidasyona uğrayarak izomerlere neden olur. Somatostatin dizisinde çok sayıda Asn ve Gln vardır ve deamidasyon safsızlığı sıklıkla zorla bozunma testinde ortaya çıkar, dolayısıyla safsızlığın yerini tespit etmek için kontrol ürününün kullanılması gerekir.

Diastereoizomerler
Uzun zincirli sentez sırasında, tek tek amino asitler rasemizasyona uğrayarak diastereoizomerlere neden olabilir. Bu tür yabancı maddelerin içeriği genellikle yüksek değildir ancak uzmanlar beyan ederken soracaktır ve onay için bir kontrol ürününe sahip olmak daha iyidir.

Bu safsızlıkların çoğu satın alınamaz ve özel olarak sentezlenmeleri gerekir. Somatostatin safsızlıklarının özelleştirilmesi konusunda yukarıdaki kategorilerin tümünü kapsayan çok sayıda proje gerçekleştirdik.

Peptit serisinin silinmesi
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >%95, MS ve NMR onayıyla. N-terminalinden C-terminaline kadar 5 amino asit aralığına sahip bir dizi peptid sentezledik.

Oksitleyici yabancı maddeler
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >%95 ve oksidasyonun derecesini doğrulamak için LC-MS spektrumunu sağlayabiliriz. Sülfoksit ve sülfon HPLC ile ayrılır ve her ikisini de yapabiliriz.

Yağ asidi dökülme ürünleri
Bu Somalili safsızlıkların ana odak noktasıdır. Yağ asidi zinciri tamamen veya kısmen yerinden çıkmış olabilir. Farklı dökülme konumları için bir dizi varyantı sentezleyebiliriz. Şimdiye kadar yaptığımız en karmaşık projelerden birinde, müşteri bizden yağ asidi zincirinde 6 karbon eksik olan bir safsızlığı sentezlememizi istedi ve bunu doğru şekilde yapmamız iki ayımızı aldı.

PEG zinciri-ile ilgili yabancı maddeler
Bu, somatostatin'in en zorlu safsızlıklarından biridir ve aynı zamanda bizim gücümüzdür. PEG zinciri eksik olabilir, kısaltılabilir, kırılabilir, oksitlenebilir ve çeşitli varyantlar üretilebilir. Safsızlık işlemini PEG zincirinin tamamen eksik olduğu (yani de-PEG'lenmiş somatostatin), PEG zincir uzunluğunun yarıya indirildiği varyant ve PEG zincirinin oksitlendiği ürün ile yaptık. Müşteriye bu kontroller verildi ve PEG- ile ilgili safsızlığın spektrumu tam olarak belirlendi.

Dimer
Çapraz-bağlanma veya-kovalent olmayan etkileşimler yoluyla oluşturulan dimerler, farklı yöntemlerle hazırlanabilir ve yüksek saflıkta kontroller sağlamak üzere izole edilip saflaştırılabilir. Dimerlerin saflaştırılması zahmetlidir ancak monomerlerin nasıl ayrılacağını bilme deneyimine sahibiz.

Amitlerden arındırılmış safsızlıklar
Dizideki Asn ve Gln bölgeleri için, zorla bozundurma veya hedefli sentez yoluyla amidden arındırılmış safsızlık kontrolleri hazırlayabiliriz. Deamidasyondan sonra moleküler ağırlıktaki fark yalnızca 1'dir ve bunun MS tarafından ayırt edilmesi kolay değildir, bu nedenle doğrulamak için genellikle NMR veya özel kromatografik koşullar kullanırız.

Özelleştirilmiş yabancı maddeler
Araştırmanızda bilinmeyen yeni bir safsızlık bulursanız yapıyı analiz etmenize ve sentezlemenize yardımcı olabiliriz. Örneği bize gönderin, LC-MS analizini yapacağız, yapıyı tahmin edeceğiz, ardından yönlü sentez yapacağız ve ardından anlaşmayı doğrulamak için alıkonma süresi ile kütle spektrumunu karşılaştıracağız. Bu işlemi defalarca yaptık ve başarı oranı oldukça yüksek.

Analitik yöntem geliştirme ve doğrulama
Bir HPLC veya LC-MS yöntemini ayarlarken, yerelleştirme, ayırmanın belirlenmesi, doğrusal aralığın doğrulanması ve geri kazanım için bir safsızlık kontrolü gereklidir. Kontrol olmadan yöntem doğrulamanın bir parçası eksiktir. Birçok müşteri, yöntemi ayarlamak için önce birkaç önemli safsızlık yapmamızı ve ardından geri kalanını yavaş yavaş tamamlamamızı istiyor.

Heterojen kütle spektrometresi
Jenerik bir ilaç beyan edildiğinde, proses safsızlıklarının ve bozunma ürünlerinin kapsamlı bir niteliksel ve niceliksel analizi gereklidir. Her bir safsızlığın konumu, içeriği ve yapısının bir kontrol ürünü tarafından doğrulanması gerekir. Bilgilerin telafi edilmesi için gönderildiğini beyanda gördük, onda dokuzu bu parçanın safsızlıklarını anlamadı.

Stabilite çalışmaları
Uzun vadeli stabilite ve hızlandırılmış testlerde-hangi bozunma ürünlerinin baskın olduğunu ve içerikteki trendin ne olduğunu belirlemek gerekiyor. Safsızlık kontrolü ile doğru bir şekilde ölçmek ve izlemek mümkündür. Bir müşteri somatostatin preparatının stabilitesini yapıyordu ve hızlandırılmış koşullar altında bir bozunma zirvesinin hızla büyüdüğünü tespit etti, bu nedenle bunu MS tarafından analiz ettik ve yapıyı doğrulamak için sentezledik ve ardından müşteri bunu rapor ederek rahatladı.

Toplu sürüm testi
Ticarileştirmeden sonra, her bir API veya formülasyon partisinin söz konusu madde açısından test edilmesi gerekir. Safsızlık kontrolleri, salınım testi için temel araçlardır.

Jenerik ilaç beyanlarına ilişkin bilgiler
Safsızlık çalışmaları dosyalama bilgilerinin önemli bir bölümünü oluşturur. Safsızlık profilinin ve kontrol verilerinin eksiksiz sağlanması, inceleme yayınlanma riskini önemli ölçüde azaltır.

Vaka 1: Bir ilaç şirketi, Somalitide jenerik ilaç programı
Somatostatin'in genel bir versiyonunu geliştiriyorlar ve yöntemin doğrulanması için eksiksiz bir safsızlık kontrolleri setine ihtiyaç duyuyorlar. Onlar için 15 safsızlık özelleştirdik: 6 eksik peptit, 2 oksitlenmiş safsızlık, 1 dimer, 2 yağ asidi eksfoliasyon ürünü, 3 PEG zinciriyle ilgili safsızlık ve 1 deamidasyon safsızlığı. MS ve NMR verileriyle her birinin saflığı %95'in üzerindeydi. Proje yöneticisi şunları söyledi: "Somalutide'in safsızlıkları diğer peptitlerden, özellikle de PEG peptitinden daha karmaşıktır; biz bunu birkaç şirkette arıyorduk ama hepsi bunu yapamayacaklarını söyledi. Ama siz hepsini yapabildiniz ve veriler eksiksizdi, bu da çok yardımcı oldu." Daha sonra yöntemlerinin validasyonu başarıyla tamamlandı ve şu anda dosyalamaya hazırlanıyorlar.

Durum 2: Bir CRO, PEG zincirindeki safsızlıklar üzerine özel bir çalışma
PEG zinciriyle ilişkili safsızlıkların kapsamlı bir analizini gerektiren somatostatin üzerine kaliteli bir araştırma projesi üstlendiler. PEG- ile ilgili safsızlıkları sistematik olarak sentezledik: PEG zincirinin tamamen yokluğu, PEG zincir uzunluğunun yarıya indirilmesi, PEG zincir uçlarının oksidasyonu ve PEG zincirinin iki parçaya bölünmesi. toplam 8 PEG-ile ilgili safsızlık sentezledi. Müşteri, bu kontrolleri, dosyalama bilgilerinin en önemli noktası haline gelen eksiksiz bir PEG safsızlık tespit yöntemi seti oluşturmak için kullandı.

Durum 3: Stabilite çalışmaları, bir biyoteknoloji şirketi
Somatostatin formülasyonunun stabilite çalışmasını yapıyorlardı ve hızlandırılmış koşullar altında bir bozunma ürününün içeriğinin hızla arttığını buldular, ancak bunun ne olduğunu bilmiyorlardı. Numuneyi LC-MS ile analiz ettik, bunun belirli bir yerde yağ asidi saçan bir safsızlık olduğunu varsaydık ve ardından bunu hedefli bir şekilde sentezledik ve karşılaştırma yaparak doğruladık. Bu kontrolü kullanarak bir tahlil oluşturdular ve bu bozunma ürününün eğilimini doğru bir şekilde izlediler. Daha sonra rapor sunulurken bilirkişiler tarafından verilerin bu kısmı vurgulandı ve veriler sağlam olduğu için herhangi bir tazminat ödenmedi.

Somatostatin son derece popüler bir üründür, ancak safsızlık çalışması, özellikle PEG zinciriyle ilgili safsızlıklar ve yağ asidi eksfoliasyon ürünleri gibi pek çok üreticinin üstesinden gelemediği hassas bir iştir. Somatostatin konusunda kaliteli bir araştırma veya jenerik geliştirme yapıyorsanız ve safsızlık kontrolüne ihtiyacınız varsa bizimle konuşmaya hoş geldiniz. Çok fazla iş yaptık, zorlukların neler olduğunu biliyoruz ve bunların üstesinden nasıl geleceğimizi biliyoruz.